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中草药内源性肝肾毒性成份
作者:administrator 来源: 日期:2015-01-18 18:50:17
中草药内源性肝肾毒性成份     
 
1. 肝毒性成分  
 
       肝毒吡咯里西啶生物碱 (heptotoxic pyrro1izidine alkaloids , HPAs) 是目前已知的最重要的植物性肝毒成分,其共同的结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯,如野百合碱 (monocrotaline) 和 千里光碱 (senecionine) 。 

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      野百合碱                                         千里光碱
 
       实际上,这类生物碱本身没有毒性,毒性来自其在体内 ( 主要是肝脏 ) 的代谢产物 — 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es) ,后者具很强的亲电性,能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合,引起各种毒性反应。摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ,表现为急性肝炎、严重腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸、水肿。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗,可发展为肝硬变和坏死。除了亚急性 HVOD 外,其余情况下总是表现为血清肝酶水平升高。流行病学调查显示:在南非、阿富汗、伊朗、牙买加、印度及前苏联等国家,大量肝病的发生与食用含 HPAs 的谷物、饮用含 HPAs 的饮料 ( 牛奶、茶叶等 ) 及服用含 HPAs 的草药有关。因服用含 HPAs 的草药而引起中毒死亡的现象时有报道,从而引起国际医药学界的关注。  
       世界上约有 3% 的有花植物,即 6000 余种植物含有 HPAs ,但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ,菊科 ( 千里光族及泽兰族 ) 及豆科的猪屎豆属。初步统计显示含 HPAs 的中草药共 38 种,其中临床常用或较常用的有 12 种如农吉利 Crotalaria sessiliflora L. 、猪屎豆 C. mucronata Desv .、千里光 Senicio scandens Bunch. –Ham 、款冬 Tussilago farfara L. 、佩兰 Eupatorium fortunei Turcz .等。此外,民间使用的一些山紫菀类药材,如大黄橐吾 Ligularia duiformis (C . Winkl . ) Hand. –Mazz. 宽舌橐吾 L. platyglossa (Franch.) Hand. –Mazz. 、齿叶橐吾 L. entate (A. Gry) Hara 等,其根及根茎 HPAs 含量很高,毒性很大。 
 
 2. 肾毒性成分  
       含马兜铃酸( aristolochic acid , AA )的中草药可引起肾损害。 1993 年,比利时学者报道了一些长期服用含广防己的减肥药的年轻女性发生慢性肾衰竭,这种肾衰竭表现为肾脏进行性快速纤维化并伴有肾萎缩,国外称为 “ 中草药肾病 ” ( Chinese herbs nephropathy , CHN )。检测发现减肥药中含有马兜铃酸,国内学者建议将其称为 “ 马兜铃酸肾病 ” ( aristolochic acid nephropathy , ANN )。人们对含有马兜铃酸中药肾毒性广泛关注,对其肾毒性的机制进行了大量的研究。

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马兜铃酸 A 7-羟基马兜铃酸 马兜铃酸 C


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1-马兜铃酸C;2-7-羟基马兜铃酸A;3-马兜铃酸D;4-马兜铃酸B;5-马兜铃酸A;6-去硝基马兜铃酸A
 

       动物毒性试验表明:大、小鼠接受高剂量 AA 后,常出现肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度角化等, 15 天内死亡。  
        新西兰家兔腹腔注射 AA ( 0.1 mg/kg ),每周 5 次,连续 17~21 个月,所有动物均出现肾间质性纤维化,尿路上皮改变,生长受阻,血清肌酐、尿糖、尿蛋白管型增多,贫血,表现为慢性肾衰竭。    关于马兜铃酸的毒性机制,存在多种假说,主要有细胞毒假说、肾缺血假说、免疫反应假说、 AA-DNA 加合物致病假说。这些假说中除细胞毒假说外,其他尚缺乏直接证据。  
       世界上大约有 200 多种马兜铃属植物( Aristolochia L. ),其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有马兜铃(北马兜铃的果实)、青木香(马兜铃的根部)、天仙藤(马兜铃的茎)、关木通(木通马兜铃)、寻骨风(绵毛马兜铃)、广防己和朱砂莲等。 
  

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